RNF43 p.G659fs 通过 PI3K/AKT/mTOR 信号通路和 HLA-E 上调导致 MSI-high 结直肠癌中 NK 细胞功能障碍
RNF43 p.G659fs leads to natural killer cell dysfunction in MSI-high colorectal cancer through PI3K/AKT/mTOR signaling and HLA-E up-regulation.
CELL INTELLIGENCE · 肿瘤细胞治疗研究
肿瘤细胞治疗研究
NKp44-1 亚型是 NK 细胞上表达的 PDGF-DD 的激活受体
英文原题：The NKp44-1 Isoform Is an Activating Receptor for PDGF-DD Expressed on Natural Killer Cells.
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The NKp44-1 Isoform Is an Activating Receptor for PDGF-DD Expressed on Natural Killer Cells.
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研究概要
这些发现首次提供了 NKp44-1 和 NKp44-2/3 异构体在 NK 细胞中表达的证据，并证实 PDGF-DD 通过 NKp44-1 激活信号传导不依赖于 Y238。这项工作为未来研究不同 NKp44 异构体对 PDGF-DD 的感知如何在不同生理和病理背景下塑造免疫功能奠定了基础。
研究思路结论见上方概要
背景
自然杀伤（NK）细胞是关键的固有淋巴样细胞，通过分泌促炎细胞因子和直接裂解恶性细胞来限制肿瘤进展，其活性受到活化性和抑制性表面受体平衡的严格调控。自然细胞毒性受体 NKp44 在 IL-2 或 IL-15 刺激后于 NK 细胞上被诱导表达，并识别血小板衍生生长因子 D（PDGF-DD）作为配体。由于存在三种不同的 NKp44 异构体（NKp44-1、-2 和 -3），每种均能启动不同的细胞内信号级联，这使得对 PDGF-DD 结合后 NKp44 信号传导的机制解读变得复杂。与 NKp44-2 和 -3 不同，NKp44-1 编码一个胞质酪氨酸残基（Y238），该残基符合推定的免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），并已有报道在某些情况下抑制 NK 细胞效应功能。然而，NKp44 异构体是否在 NK 细胞中被翻译和表达仍不清楚，且缺乏正式证据界定 PDGF-DD 结合后 NKp44-1 的信号传导。
方法
在本研究中，我们使用C端靶向单克隆抗体（mAbs）和NFAT-GFP报告系统，来界定NKp44异构体响应PDGF-DD的表达和信号传导特性。
结果
我们证明了在IL-2扩增的NK细胞中NKp44-1和NKp44-2-/3受体的蛋白表达。我们进一步表明，当与PDGF-DD配体结合时，NKp44-1传递的是激活信号而非抑制信号，尽管弱于NKp44-3。有趣的是，我们发现Y238对于NKp44-1的激活信号传导并非必需，而是作为YXXΦ内化基序发挥作用。
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METHODS
In this study, we used C-terminal targeting monoclonal antibodies (mAbs) and a NFAT-GFP reporter system to define the expression and signalling properties of NKp44 isoforms in response to PDGF-DD.
RESULTS
We demonstrate protein expression of NKp44-1 and NKp44-2-/3 receptors in IL-2 expanded NK cells. We further show that NKp44-1 transduces activating rather than inhibitory signals when engaged by PDGF-DD ligand, albeit weaker than NKp44-3. Intriguingly, we find that Y238 is dispensable for NKp44-1 activating signalling and instead functions as a YXXΦ internalisation motif.
CONCLUSIONS
Collectively, these findings provide the first evidence that the NKp44-1 and NKp44-2/3 isoforms are expressed in NK cells and establish that PDGF-DD activates signalling through NKp44-1 independently of Y238. This work lays the foundations for future studies investigating how PDGF-DD sensing by the different NKp44 isoforms shapes immune functions in different physiological and pathological contexts.
论文信息
- 作者
- Sedgwick AJ、Khan MAAK、Pham STD、Edeling MA、Corbett AJ、Vivian JP、Palarasah Y、Barrow AD
- 单位
- Department of Microbiology and Immunology, The University of Melbourne at The Peter Doherty Institute for Infection and Immunity, Melbourne, VIC 3000, Australia.Australia
- 期刊
- Cancers2026 Mar 28
- 原文标识
- PubMed 41976321 · DOI 10.3390/cancers18071099
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