RNF43 p.G659fs 通过 PI3K/AKT/mTOR 信号通路和 HLA-E 上调导致 MSI-high 结直肠癌中 NK 细胞功能障碍
RNF43 p.G659fs leads to natural killer cell dysfunction in MSI-high colorectal cancer through PI3K/AKT/mTOR signaling and HLA-E up-regulation.
CELL INTELLIGENCE · 肿瘤细胞治疗研究
肿瘤细胞治疗研究
抑制 NK 细胞中的 WNK 激酶破坏细胞渗透调节与肿瘤转移控制
英文原题：Inhibition of WNK Kinases in NK Cells Disrupts Cellular Osmoregulation and Control of Tumor Metastasis.
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Inhibition of WNK Kinases in NK Cells Disrupts Cellular Osmoregulation and Control of Tumor Metastasis.
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研究概要
WNK 激酶的催化活性在 NK 细胞生理的多个方面具有关键作用，其药理学抑制会对 NK 细胞功能产生负面影响。
研究思路结论见上方概要
背景
丝氨酸/苏氨酸WNK激酶家族在血压控制、电解质稳态和细胞渗透调节中发挥作用。这些激酶及其下游效应因子被认为是高血压和卒中中有前景的治疗靶点。然而，WNK激酶在免疫细胞中的作用仍知之甚少。
方法
使用小分子WNK激酶抑制剂WNK463和WNK-IN-11，我们研究了WNK激酶抑制如何影响自然杀伤（NK）细胞生理。
结果
使用 WNK463 或 WNK-IN-11 抑制 WNK 激酶可显著降低 IL-2 激活的 NK 细胞体积、运动性和细胞溶解活性。用这些抑制剂处理 NK 细胞可通过激活 AMPK 和抑制 mTOR 信号诱导自噬。此外，WNK 激酶抑制通过使激活性激酶和抑制性磷酸酶的活性错位，增加了 Akt 和 c-Myc 的磷酸化。用 WNK463 处理荷瘤小鼠，损害了过继转移 NK 细胞对肿瘤转移的控制。
展开英文摘要原文
METHODS
Using the small-molecule WNK kinase inhibitors WNK463 and WNK-IN-11, we investigated how WNK kinase inhibition affects natural killer (NK) cell physiology.
RESULTS
WNK kinase inhibition with WNK463 or WNK-IN-11 significantly decreased IL-2-activated NK cell volume, motility, and cytolytic activity. Treatment of NK cells with these inhibitors induced autophagy by activating AMPK and inhibiting mTOR signaling. Moreover, WNK kinase inhibition increased phosphorylation of Akt and c-Myc by misaligning activity of activating kinases and inhibitory phosphatases. Treatment of tumor-bearing mice with WNK463 impaired tumor metastasis control by adoptively transferred NK cells.
CONCLUSION
The catalytic activity of WNK kinases has a critical role of multiple aspects of NK cell physiology and their pharmacologic inhibition negatively impacts NK cell function.
论文信息
- 作者
- Kim JS、Kehrl JH
- 单位
- B-Cell Molecular Immunology Section, Laboratory of Immunoregulation, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA.United States
- 文献类型
- 美国 NIH 院内研究
- 期刊
- Journal of innate immunity2024
- 原文标识
- PubMed 39265537 · DOI 10.1159/000540744
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