CAR-T（CAR-T）细胞疗法在非肿瘤性疾病中的应用
Chimeric antigen receptor T (CAR-T) cell therapy in non-oncological diseases.
CAR-T（CAR-T）细胞在血液系统恶性肿瘤中的应用推动了这种免疫治疗形式的显著进展。
CELL INTELLIGENCE · 肿瘤细胞治疗研究
肿瘤细胞治疗研究
使用来那度胺调控的膜结合可降解 IL-7 对 CAR-T 细胞中细胞因子信号的化学遗传学调控
英文原题：Chemical genetic control of cytokine signaling in CAR-T cells using lenalidomide-controlled membrane-bound degradable IL-7.
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Chemical genetic control of cytokine signaling in CAR-T cells using lenalidomide-controlled membrane-bound degradable IL-7.
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中文摘要
CAR-T 细胞疗法已成为治疗复发/难治性血液系统恶性肿瘤的突破性疗法。然而，CAR-T 细胞扩增和持续存在不足是治疗失败的主要原因。外源性或转基因细胞因子有望增强CAR-T 细胞效力，但可能加重毒性。我们提出一种化学-遗传系统，利用已过专利期的抗癌分子胶降解剂来那度胺及其类似物作为开关，实现细胞因子功能的时空控制。与CAR共同递送时，膜结合且可被来那度胺降解的IL-7融合蛋白可赋予有利于临床的T细胞表型，增强抗原依赖性增殖能力，并提高体内肿瘤控制效果。此外，通过周期性药物控制CAR和细胞因子丰度，可在兼顾抗肿瘤效力和T细胞过度增殖的双重模型中应用活性强、经IL-7增强的CAR-T 细胞。
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CAR-T cell therapy has emerged as a breakthrough therapy for the treatment of relapsed and refractory hematologic malignancies.
However, insufficient CAR-T cell expansion and persistence is a leading cause of treatment failure. Exogenous or transgenic cytokines have great potential to enhance CAR-T cell potency but pose the risk of exacerbating toxicities.
Here we present a chemical-genetic system for spatiotemporal control of cytokine function gated by the off-patent anti-cancer molecular glue degrader drug lenalidomide and its analogs. When co-delivered with a CAR, a membrane-bound, lenalidomide-degradable IL-7 fusion protein enforced a clinically favorable T cell phenotype, enhanced antigen-dependent proliferative capacity, and enhanced in vivo tumor control.
Furthermore, cyclical pharmacologic combined control of CAR and cytokine abundance enabled the deployment of highly active, IL-7-augmented CAR-T cells in a dual model of antitumor potency and T cell hyperproliferation.
论文信息
- 作者
- Kann MC、Schneider EM、Almazan AJ、Lane IC、Bouffard AA、Supper VM、Takei HN、Tepper A
- 第一作者单位
- Cellular Immunotherapy Program, Cancer Center, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA.United States
- 通讯作者单位
- Cellular Immunotherapy Program, Cancer Center, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA. mvmaus@mgh.harvard.edu.United States
- 文献类型
- 美国 NIH 资助研究 · 非美国政府资助研究
- 期刊
- Leukemia2024 Mar
- 原文标识
- PubMed 38123696 · DOI 10.1038/s41375-023-02113-6
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