通过靶向肿瘤相关巨噬细胞的嵌合受体工程化溶瘤病毒重振内源性抗肿瘤免疫
Rejuvenating endogenous antitumor immunity via a chimeric receptor-engineered oncolytic virus targeting tumor-associated macrophages.
CELL INTELLIGENCE · 肿瘤细胞治疗研究
肿瘤细胞治疗研究
开发一种叙利亚仓鼠抗 PD-L1 单克隆抗体，使得能够在免疫 competent 且病毒复制允许的环境中进行溶瘤腺病毒免疫治疗建模
英文原题：Development of a Syrian hamster anti-PD-L1 monoclonal antibody enables oncolytic adenoviral immunotherapy modelling in an immunocompetent virus replication permissive setting.
查看英文原题
Development of a Syrian hamster anti-PD-L1 monoclonal antibody enables oncolytic adenoviral immunotherapy modelling in an immunocompetent virus replication permissive setting.
分数与星级只用于站内排序 —— 不代表疗效、安全性或个人适用性。
研究概要
新型叙利亚仓鼠抗 PD-L1 克隆 11B12-1 在 PDAC 仓鼠模型中诱导肿瘤生长控制。将 11B12-1 与溶瘤腺病毒 TILT-123 联合使用进一步改善了肿瘤生长控制，并显示出良好的安全性和毒性特征。
研究思路结论见上方概要
背景
免疫检查点抑制剂（ICIs）已经彻底改变了癌症治疗，但诸如联合治疗等假说的临床前测试一直很复杂，部分原因是物种不相容问题。例如，已知为数不多的允许用于溶瘤腺病毒的动物模型之一是叙利亚仓鼠，而针对该模型的ICI，主要是抗PD-L1单克隆抗体（mAb），此前尚不可得。在本研究中，我们开发了一种抗叙利亚仓鼠PD-L1 mAb，以便在将抗PD-L1与编码肿瘤坏死因子α（TNFα）和白细胞介素-2（IL-2）的溶瘤腺病毒（Ad5/3-E2F-D24-hTNFα-IRES-hIL-2或TILT-123）联合使用时，能够评估其安全性和有效性。
方法
重组叙利亚仓鼠 PD-L1 被表达，并使用杂交瘤技术免疫小鼠以形成 mAb。通过体外、计算机模拟和体内的结合及功能研究进行克隆筛选，确定抗 PD-L1 克隆 11B12-1 作为免疫治疗建模的主要 mAb 候选物。随后，在叙利亚仓鼠胰腺导管腺癌（PDAC）模型中，使用 11B12-1 和 TILT-123 评估了溶瘤病毒（OV）和 ICI 联合方法。
结果
来自杂交瘤亲本亚克隆11B12B4的上清液在叙利亚仓鼠PBMC和三种癌细胞系（HT100、HapT1和HCPC1）上提供了最高的阳性PD-L1信号。体外共培养显示，使用7G2、11B12和12F1的亚克隆时，细胞系匹配的HT100TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）表现出更优的免疫调节特征。使用AlphaFold2和ColabFold进行的表位分箱和表位预测揭示了克隆11B12-1和12F1-1的两个不同功能性表位。对携带HapT1肿瘤的叙利亚仓鼠使用11B12-1治疗，在第12天时诱导的肿瘤生长控制显著优于同型对照（p<0.05）。12F1-1未诱导显著的肿瘤生长控制。与单药治疗相比，11B12-1与溶瘤腺病毒TILT-123的联合治疗在第26天时进一步改善了肿瘤生长控制（p<0.05）。
展开英文摘要原文
METHODS
Recombinant Syrian hamster PD-L1 was expressed and mice immunized for mAb formation using hybridoma technology. Clonal selection through binding and functional studies in vitro, in silico and in vivo identified anti-PD-L1 clone 11B12-1 as the primary mAb candidate for immunotherapy modelling. The oncolytic virus (OV) and ICI combination approach was then evaluated using 11B12-1 and TILT-123 in a Syrian hamster model of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC).
RESULTS
Supernatants from hybridoma parent subclone 11B12B4 provided the highest positive PD-L1 signal, on Syrian hamster PBMCs and three cancer cell lines (HT100, HapT1 and HCPC1). In vitro co-cultures revealed superior immune modulated profiles of cell line matched HT100 tumour infiltrating lymphocytes when using subclones of 7G2, 11B12 and 12F1. Epitope binning and epitope prediction using AlphaFold2 and ColabFold revealed two distinct functional epitopes for clone 11B12-1 and 12F1-1. Treatment of Syrian hamsters bearing HapT1 tumours, with 11B12-1 induced significantly better (p<0.05) tumour growth control than isotype control by day 12. 12F1-1 did not induce significant tumour growth control. The combination of 11B12-1 with oncolytic adenovirus TILT-123 improved tumour growth control further, when compared to monotherapy (p<0.05) by day 26.
CONCLUSIONS
Novel Syrian hamster anti-PD-L1 clone 11B12-1 induces tumour growth control in a hamster model of PDAC. Combining 11B12-1 with oncolytic adenovirus TILT-123 improves tumour growth control further and demonstrates good safety and toxicity profiles.
论文信息
- 作者
- Clubb JHA、Kudling TV、Girych M、Haybout L、Pakola S、Hamdan F、Cervera-Carrascon V、Hemmes A
- 单位
- Cancer Gene Therapy Group, Translational Immunology Research Program, Faculty of Medicine, University of Helsinki, Helsinki, Finland.Finland
- 文献类型
- 非美国政府资助研究
- 期刊
- Frontiers in immunology2023
- 原文标识
- PubMed 36817448 · DOI 10.3389/fimmu.2023.1060540
在 PubMed 查看 → 出版商原文（DOI） 全文 PDF（PMC）· 可下载 治疗专题与资料阅读指南 资料来源与翻译说明 报告译文或资料问题 →