CAR-T（CAR-T）细胞疗法在非肿瘤性疾病中的应用
Chimeric antigen receptor T (CAR-T) cell therapy in non-oncological diseases.
CAR-T（CAR-T）细胞在血液系统恶性肿瘤中的应用推动了这种免疫治疗形式的显著进展。
CELL INTELLIGENCE · 肿瘤细胞治疗研究
肿瘤细胞治疗研究
靶向 CS1 (SLAMF7) 远端结构域的 CS1 CAR-T 在高肿瘤负荷骨髓瘤模型中的疗效：尽管表达 CD8+CS1 的 CAR-T 细胞存在自相残杀
英文原题：CS1 CAR-T targeting the distal domain of CS1 (SLAMF7) shows efficacy in high tumor burden myeloma model despite fratricide of CD8+CS1 expressing CAR-T cells.
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CS1 CAR-T targeting the distal domain of CS1 (SLAMF7) shows efficacy in high tumor burden myeloma model despite fratricide of CD8+CS1 expressing CAR-T cells.
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中文摘要
尽管骨髓瘤患者的治疗选择有所改善，包括靶向免疫治疗，但多发性骨髓瘤仍然是一种大多不可治愈的恶性肿瘤。骨髓瘤细胞上高表达CS1（SLAMF7）而正常细胞上表达有限，使其成为CAR-T 治疗的有前景靶点。CS1蛋白有两个胞外结构域——远端的可变（V）结构域和近端的恒定2（C2）结构域。
我们生成并测试了靶向CS1的V结构域的CS1-CAR-T（Luc90-CS1-CAR-T），并在两种小鼠模型中证明了体外和体内的抗骨髓瘤杀伤作用。由于在生产过程中发生了CD8+细胞的互相残杀，我们生成了抗互相残杀的CS1缺陷型Luc90-CS1-CAR-T（CS1-Luc90-CS1-CAR-T）。这导致CAR-T 培养物中CD8+细胞得到保护，但对疗效没有影响。
我们的数据表明，靶向CS1的远端V结构域可能是骨髓瘤患者的一种有效CAR-T 治疗，而在体内免疫缺陷NSG临床前模型中，临床生产中删除CS1并未提供额外获益。
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Despite improvement in treatment options for myeloma patients, including targeted immunotherapies, multiple myeloma remains a mostly incurable malignancy. High CS1 (SLAMF7) expression on myeloma cells and limited expression on normal cells makes it a promising target for CAR-T therapy. The CS1 protein has two extracellular domains - the distal Variable (V) domain and the proximal Constant 2 (C2) domain.
We generated and tested CS1-CAR-T targeting the V domain of CS1 (Luc90-CS1-CAR-T) and demonstrated anti-myeloma killing in vitro and in vivo using two mouse models. Since fratricide of CD8 + cells occurred during production, we generated fratricide resistant CS1 deficient Luc90- CS1- CAR-T ( CS1-Luc90- CS1- CAR-T). This led to protection of CD8 + cells in the CAR-T cultures, but had no impact on efficacy.
Our data demonstrate targeting the distal V domain of CS1 could be an effective CAR-T treatment for myeloma patients and deletion of CS1 in clinical production did not provide an added benefit using in vivo immunodeficient NSG preclinical models.
论文信息
- 作者
- O'Neal J、Ritchey JK、Cooper ML、Niswonger J、Sofía González L、Street E、Rettig MP、Gladney SW
- 第一作者单位
- Department of Medicine, Washington University in Saint Louis, Saint Louis, MO, 63110, USA. joneal@wustl.edu.United States
- 通讯作者单位
- Department of Medicine, Washington University in Saint Louis, Saint Louis, MO, 63110, USA. jdipersi@wustl.edu.United States
- 文献类型
- 非美国政府资助研究 · 美国 NIH 资助研究
- 期刊
- Leukemia2022 Jun
- 原文标识
- PubMed 35422095 · DOI 10.1038/s41375-022-01559-4
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