乳腺癌用细胞治疗，TIL 是怎么回事？

本文目录

乳腺癌不在已经获批的适应证里
为什么这条路集中研究三阴性
新辅助、内分泌、HER2 靶向都还排在前面
TIL 要先取到病灶：取材这一关常常先到
排在常规治疗之后：什么时候才会轮到你
骨转移与内脏转移，怎么影响能不能进研究
一项二期研究里发生了什么，下次问诊问哪几句
参考来源

乳腺癌不在已经获批的适应证里

就乳腺癌来说，细胞治疗还没有进入常规治疗，你现在的主线方案不会因为它而改变。已经获批的这类疗法集中在血液肿瘤；第一款获批用于实体瘤的细胞治疗，适应证是晚期黑色素瘤；乳腺癌方向的同类研究仍在进行，公开的患者资料把它写成仍属实验性。而乳腺癌本身的常规选项并不少：手术、放疗、化疗、内分泌治疗、针对 HER2 的靶向治疗、免疫治疗都在其中，激素受体阳性的患者有内分泌治疗可用，三阴性乳腺癌可以用到免疫治疗。

早期乳腺癌的长期结果，是理解「细胞治疗为什么排在后面」的前提。女性乳腺癌整体 5 年相对生存率是 91.9％；一旦进入转移阶段，治疗的目的是延长生命与改善生活质量，5 年相对生存率是 31.9％。同样是转移性乳腺癌，激素受体阳性与 HER2 阳性的患者生存最长，三阴性乳腺癌的结果最差。也就是说，细胞治疗在乳腺癌里不是「没有别的办法了才想起它」，而是排在一条已经排得很满的治疗序列后面，具体排到第几位，取决于你的分子分型和已经用过的治疗。

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为什么这条路集中研究三阴性

因为三阴性乳腺癌缺的正是别人手里那几张牌。它的雌激素受体、孕激素受体、HER2 都是阴性，内分泌治疗与针对 HER2 的靶向治疗都用不上，可选的方案比其他亚型少，复发也更早。但它并不「冷」：肿瘤里浸润的 T 细胞在三阴性乳腺癌里比其他乳腺癌亚型更明显，这正是 TIL 这条路线在三阴性里被反复研究的原因——肿瘤里本来就有一批 T 细胞在跟它较劲。

TIL 在乳腺癌里还有另一层身份，是标志物。汇总分析显示，肿瘤里 TIL 水平高的患者总生存更好（风险比 0.58，95％置信区间 0.48 到 0.71），无病生存也更好（风险比 0.66，95％置信区间 0.57 到 0.76），而且 TIL 每提高 10％都对应着进一步的获益。一项 273 例的分析里，新辅助化疗后达到病理完全缓解的比例，高 TIL 组是 50％，低 TIL 组是 31％。把这些放在一起看：三阴性乳腺癌里既缺药、又恰好有一批现成的 T 细胞，把肿瘤里的这批细胞取出来、在体外扩增再回输，是一条顺理成章的思路。

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新辅助、内分泌、HER2 靶向都还排在前面

顺序这件事在乳腺癌里比在多数癌种更容易说清：能用得上的有效治疗越多，细胞治疗的位置就越靠后。术前化疗（新辅助化疗）是局部晚期乳腺癌的常规做法，用来把肿瘤缩小、让手术能做、也让一部分人有机会保乳——一项汇总 10 项试验、4756 名女性的分析显示，先用药再手术的保乳比例是 65％，先手术再用药是 49％，两组的远处复发与乳腺癌死亡率没有差别。

三阴性乳腺癌这一边，新辅助阶段已经把免疫检查点抑制剂加了进来。一项三期试验里，二期和三期患者先用药再手术，加免疫检查点抑制剂的一组病理完全缓解率是 64.8％，只做化疗的一组是 51.2％；汇总 4 项三期试验、3377 名早期患者的分析也显示同样的方向（相对风险 1.27），代价是免疫相关的不良反应增加。缓解的比例还在往上走，TIL 水平高的患者用含免疫检查点抑制剂的方案，病理完全缓解率可以超过 80％。这些进步都发生在新辅助这一个阶段，而细胞治疗连一线都还没有站上。所以对你来说，它不是一个「要不要现在做」的选项，而是一个「常规治疗走到哪一步之后才可能谈」的选项。

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TIL 要先取到病灶：取材这一关常常先到

这类治疗要做的第一件事，是从你身上取下一块肿瘤组织——把病灶切下来，送到实验室，把里面的 T 细胞扩增出来。乳腺癌的一项二期试点研究里，42 名转移性乳腺癌患者先做了转移病灶的手术切除，T 细胞从全部 42 人的标本里都培养出来了，每人检出的非同义突变中位数是 112 个，范围从 6 个到 563 个。反过来说，如果身上找不到可以切、也值得切的病灶，后面所有步骤都无从谈起。

登记记录把这一条写得很具体。一项针对转移性三阴性乳腺癌的二期研究要求：至少有一处可以切除的病灶，直径至少 1.5 厘米（如果取多处，合计 1.5 厘米也可以），切完之后身上还要剩下能在影像上测量的病灶；另一项还在招募的二期研究要求「至少有一处可以切除、并且切除带来的损伤很小的病灶」，优先用腹腔镜或胸腔镜取浅表的转移灶。能不能取到、取得够不够、取得安不安全，这三件事里缺一件，筛选就停在取材这一步，后面的疗效问题根本轮不到。

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排在常规治疗之后：什么时候才会轮到你

这几项研究的入组条件里有一条几乎相同：你必须已经用过常规治疗，并且病情出现进展。那项三阴性乳腺癌的二期研究要求，既往针对转移病灶用过一到三线治疗、并且在最近一次治疗后进展，体能状态在 0 到 1 分之间；另一项研究的乳腺癌队列要求对一线和二线治疗都无效；前面提到的那项 42 人研究，入组的前提同样是对之前的治疗无效。另一项研究把乳腺癌和另外几类实体瘤放在一起收人，合计计划入组 332 人，乳腺癌只是其中一个队列。换句话说，乳腺癌的细胞治疗研究要招的是「常规治疗已经没有更好选择」的人，不是刚确诊的人。

整个流程也要有心理准备。那项三阴性乳腺癌研究写得很清楚：先做肿瘤切除取材，再把细胞送到中央的制备机构生产，然后是一周左右的非清髓性淋巴清除预处理，这一步通常需要住院，最后才回输。从取出组织到回输，中间隔着制备与预处理两段等待。所以「决定做」和「用上细胞」之间隔着相当长一段时间，不是一次门诊能定下来的事；在等待期间病情会怎么变，也需要和你的医生提前说清楚。

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骨转移与内脏转移，怎么影响能不能进研究

骨是乳腺癌最常见的转移部位，大约占转移病例的 70％。这带来一个很实际的后果：细胞治疗的研究要求你身上有能在影像上测量的病灶——登记记录的原话是，切除取材之后仍要有符合评估标准的可测量病灶。所以能不能进研究，常常取决于你除了骨头以外还有没有可测量的病灶，而不是取决于骨转移有多少处。

内脏转移是另一头。有肝转移、并且出现内脏危象（器官功能因为肿瘤而快速恶化）的转移性乳腺癌患者，被系统性地排除在临床试验之外。这类排除不是为了难为谁：预处理与回输本身有风险，器官功能已经不好的人承受不了，研究也回答不了「这个治疗对这个人安不安全」。所以同一句「我能不能去试试细胞治疗」，在只有骨转移的人、有肝转移但肝功能还好的人、已经出现内脏危象的人身上，是三个不同的答案。

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一项二期研究里发生了什么，下次问诊问哪几句

把一项已经公布结果的研究摊开看，比记住一句结论有用。一项针对转移性三阴性乳腺癌的二期研究实际只入组了 6 个人，结果是没有人完全缓解、1 人部分缓解、1 人病情稳定、4 人进展，6 人里有 3 人出现了三级及以上的治疗中出现的不良事件，那名缓解的患者缓解持续了 79 天。这就是二期研究在乳腺癌里真实的体量：它回答的是「这个方法值不值得继续研究」，而不是「我做了有多大机会」。

另一项研究展示的是筛到最后能剩下多少人。42 名转移性乳腺癌患者本来都做了手术取材，其中 28 人（67％）的 T 细胞能认出至少一个自己肿瘤上的突变，13 人的反应强度够得上回输标准，8 人当时还符合临床条件，最终 6 人用上了筛选后的细胞并配合了短程的免疫检查点抑制剂，其中 3 人肿瘤缩小——1 人完全缓解，已经持续 5 年半以上，2 人部分缓解，分别持续 6 个月和 10 个月。下次问诊可以照着这几句问：我的分子分型是什么，内分泌治疗和针对 HER2 的靶向治疗还有没有没用过的？如果考虑研究，我身上哪一处病灶可以取，取完还剩不剩下可测量的病灶？那项研究是几期、打算收多少人、主要看安全性还是疗效？以上内容不构成诊断或治疗建议。

本节依据[7][8]

参考来源

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