RNF43 p.G659fs 通过 PI3K/AKT/mTOR 信号通路和 HLA-E 上调导致 MSI-high 结直肠癌中 NK 细胞功能障碍
RNF43 p.G659fs leads to natural killer cell dysfunction in MSI-high colorectal cancer through PI3K/AKT/mTOR signaling and HLA-E up-regulation.
CELL INTELLIGENCE · 肿瘤细胞治疗研究
肿瘤细胞治疗研究
界定移植后 ThINKK 治疗的机会窗口及 TRAIL 作为 NK 细胞应答的生物标志物
英文原题：Defining the window of opportunity for post-transplant ThINKK therapy and TRAIL as a biomarker of NK cell response.
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Defining the window of opportunity for post-transplant ThINKK therapy and TRAIL as a biomarker of NK cell response.
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研究概要
这些数据为移植后最初数月内开展 ThINKK 过继输注铺平了道路，并确认 TRAIL 可作为我们 I 期临床试验未来药效学研究的生物标志物。
研究思路结论见上方概要
背景
癌症复发仍然是难治性癌症儿童造血干细胞移植（HSCT）后死亡的首要原因。为了改善 HSCT 患者的治疗效果，我们开发了NK 细胞杀伤治疗诱导剂 (ThINKK)，这是一种一流的抗癌细胞免疫疗法。 ThINKK 是源自造血干细胞的浆细胞样树突状细胞类似物，旨在增强自然杀伤 (NK) 细胞的抗癌功能。为了确定这种新方法的治疗机会窗口，我们旨在评估 HSCT 患者的 NK 细胞对 ThINKK 刺激的反应，并为未来的药代动力学研究确定反应的生物标志物。
方法
我们收集了一组患有多种基础疾病的儿科患者。使用多参数流式细胞术评估移植后 NK 细胞亚群分布。用 ThINKK 进行离体刺激后，我们研究了 NK 细胞的激活表型。我们使用基于流式细胞术的 NK 细胞毒性测定进一步测试了未刺激和 ThINKK 刺激的 NK 细胞对被认为对 NK 细胞杀伤具有抵抗力的白血病细胞系的细胞毒性。
结果
尽管与健康志愿者相比，移植患者中 CD56 明亮 CD16 和 CD56 明亮 CD16 低 NK 细胞亚群的比例有所增加，但移植后 NK 细胞响应 ThINKK 刺激，上调肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 (TRAIL) 的表面表达。与这一发现一致的是，用 ThINKK 刺激 NK 细胞消除了白血病细胞对 NK 细胞介导的杀伤的抵抗力。
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METHODS
We gathered a cohort of pediatric patients with diverse underlying diseases. Post-transplant NK cell subset distribution was assessed using multiparametric flow cytometry. Following ex vivo stimulation with ThINKK, we investigated the activated phenotype of NK cells. We further tested the cytotoxicity of unstimulated and ThINKK-stimulated NK cells against a leukemia cell line deemed to be resistant to NK cell killing using flow cytometry-based NK cell cytotoxic assays.
RESULTS
Despite increased proportions of CD56 bright CD16 - and CD56 bright CD16 low NK cell subsets in transplanted patients compared with healthy volunteers, both CD56 bright and CD56 dim NK cells post-transplant NK cells upregulated the surface expression of Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) in response to ThINKK stimulation. Consistent with this finding, the stimulation of NK cells with ThINKK abrogated leukemia cell resistance to NK cell-mediated killing.
CONCLUSIONS
These data pave the way toward adoptive transfers of ThINKK in the first months after transplant and confirms TRAIL as a biomarker for the future pharmacodynamics studies of our Phase 1 clinical trial.
论文信息
- 作者
- Ollame-Omvane É、Khemis LB、Cordeiro P、Galopin M、Frizot M、Leveille K、Usmani N、Teira P
- 第一作者单位
- Centre de Cancérologie Charles-Bruneau, Centre de recherche Azrieli CHU Ste-Justine, Montreal, Quebec, Canada; Department of Microbiology, Immunology and Infectiology, University of Montreal, Montreal, Quebec, Canada.Canada
- 通讯作者单位
- Centre de Cancérologie Charles-Bruneau, Centre de recherche Azrieli CHU Ste-Justine, Montreal, Quebec, Canada; Department of Pediatrics, University of Montreal, Montreal, Quebec, Canada. Electronic address: sabine.herblot@umontreal.ca.Canada
- 期刊
- Cytotherapy2026 Sep
- 原文标识
- PubMed 42462594 · DOI 10.1016/j.jcyt.2026.102910