RNF43 p.G659fs 通过 PI3K/AKT/mTOR 信号通路和 HLA-E 上调导致 MSI-high 结直肠癌中 NK 细胞功能障碍
RNF43 p.G659fs leads to natural killer cell dysfunction in MSI-high colorectal cancer through PI3K/AKT/mTOR signaling and HLA-E up-regulation.
CELL INTELLIGENCE · 肿瘤细胞治疗研究
肿瘤细胞治疗研究
双功能靶向 ADAM17 阻断剂 CD16（TAB16）在 NK 细胞中介导选择性 ADAM17 抑制，并与肿瘤细胞中过表达的 ADAM17 结合以诱导细胞毒性
英文原题：Dual-functioning Targeted ADAM17 Blocker CD16 (TAB16) mediates selective ADAM17 inhibition in NK cells and engages overexpressed ADAM17 in tumor cells to induce cytotoxicity.
查看英文原题
Dual-functioning Targeted ADAM17 Blocker CD16 (TAB16) mediates selective ADAM17 inhibition in NK cells and engages overexpressed ADAM17 in tumor cells to induce cytotoxicity.
分数与星级只用于站内排序 —— 不代表疗效、安全性或个人适用性。
研究概要
我们的 ADAM17 结合平台提供了一种独特的方法，用于靶向抑制 ADAM17，以增强内源性和治疗性 NK 细胞的抗肿瘤功能。
研究思路结论见上方概要
背景
自然杀伤（NK）细胞是先天淋巴细胞，通过自然细胞毒性和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）杀伤肿瘤细胞。人类 NK 细胞仅通过 IgG Fc 受体 CD16（FcγRIIIA）介导后一过程。该活化受体的细胞表面水平受到金属蛋白酶 ADAM17 的严格调控，ADAM17 在 NK 细胞活化或细胞应激时切割 CD16。我们曾报道，Medi-1 是一种全人源 IgG1 mAb，可阻断 ADAM17，同时其 Fc 区域被 CD16 结合，从而诱导并延长其信号传导，并与细胞因子刺激（如 IL-15）产生协同作用。为了利用 Medi-1 的这些独特特征，同时解决该 mAb 的局限性，例如由于受体多态性导致 CD16 与其结合的亲和力各异，以及广泛阻断 ADAM17 活性的风险，我们设计了靶向 ADAM17 阻断剂 CD16（TAB16）。
方法
TAB16是通过将特异性针对CD16的骆驼重链可变域与源自Medi-1的单链可变片段连接而生成的。TAB16通过连接IL-15部分进一步修饰，生成TAB16/15。原代人NK细胞用TAB16或TAB16/15处理，并通过细胞稀释染料评估增殖、ADAM17阻断、激活标志物表达，以及通过IncuCyte实时测定对卵巢癌细胞系的细胞毒性。
结果
TAB16双特异性衔接器靶向NK细胞并阻断ADAM17。TAB16的一个新特点是其双重功能，因为它与IL-15协同作用以增强NK细胞活化和增殖，并靶向癌细胞上过表达的ADAM17以诱导ADCC。TAB16是一个可修饰的骨架，可以添加额外的功能组件，如IL-15（TAB16/15），以实现巩固和多方面的活性。
展开英文摘要原文
METHODS
TAB16 was generated with a camelid heavy-chain variable domain specific to CD16 linked to a single-chain variable fragment derived from Medi-1. TAB16 was further modified by the linkage of an IL-15 moiety to generate TAB16/15. Primary human NK cells were treated with TAB16 or TAB16/15 and evaluated for proliferation by cell dilution dye, ADAM17 blocking, activation marker expression, and cytotoxicity against ovarian cancer cell lines in real-time by IncuCyte assays.
RESULTS
The TAB16 bispecific engager targeted NK cells and blocked ADAM17. A novel feature of TAB16 is its dual functionality, as it synergizes with IL-15 to enhance NK cell activation and proliferation and targets ADAM17 overexpressed on cancer cells to induce ADCC. TAB16 is a modifiable backbone to which additional functional components can be added, such as IL-15 (TAB16/15) for consolidated and multifaceted activity. DISCUSSION: Our ADAM17-engaging platform offers a unique approach for targeted ADAM17 inhibition to augment the anti-tumor function of endogenous and therapeutic NK cells.
论文信息
- 作者
- Dixon KJ、Hullsiek R、Wang S、Friess RR、Matson AW、Soignier Y、Lenvik AJ、Wu J
- 单位
- Department of Veterinary and Biomedical Sciences, University of Minnesota, St. Paul, MN, United States.United States
- 期刊
- Frontiers in immunology2026
- 原文标识
- PubMed 41694365 · DOI 10.3389/fimmu.2026.1714022
在 PubMed 查看 → 出版商原文（DOI） 全文 PDF（PMC）· 可下载 治疗专题与资料阅读指南 资料来源与翻译说明 报告译文或资料问题 →