年龄相关性黄斑变性与骨髓增殖性肿瘤——共同通路

DANSK RESUM (DANISH SUMMARY): Aldersrelateret makuladegeneration (AMD) er den hyppigste rsag til uopretteligt synstab og blindhed i h jindkomstlande. Det er en progredierende nethindesygdom som gradvist f rer til delaeggelse af de celler som er ansvarlige for vores centralsyn. De tidlige stadier er ofte asymptomatiske, imens senstadie AMD, som opdeles i to former, neovaskulaer AMD (nAMD) og geografisk atrofi (GA), begge udviser gradvist synstab, dog generelt med forskellig hastighed. Tidlig AMD er karakteriseret ved tilstedevaerelsen af druser og pigmentforandringer i nethinden mens nAMD og GA udviser henholdsvis karnydannelse i og atrofi af nethinden. AEtiologien er multifaktoriel og udover alder omfatter patogenesen milj - og genetiske risikofaktorer. Forskning har specielt fokuseret p lokale forandringer i jet hvor man har fundet at inflammation spiller en betydelig rolle for udviklingen af sygdommen, men flere studier tyder ogs p at systemiske forandringer og specielt systemisk inflammation spiller en vaesentlig rolle i patogenesen. De Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasier (MPNs) er en gruppe af haematologiske kraeftsygdomme med en erhvervet genetisk defekt i den tidlige pluripotente stamcelle som medf rer en overproduktion af en eller flere af blodets modne celler. Sygdommene er fundet at udvikle sig i et biologisk kontinuum fra tidligt cancerstadie, essentiel trombocytose (ET) over polycytaemi vera (PV) og endelig til det sene myelofibrose stadie (PMF). Symptomer hos disse patienter skyldes isaer den aendrede sammensaetning af blodet, hyperviskositet, kompromitteret mikrocirkulation og nedsat vaevsgennembl dning. Den gede morbiditet og mortalitet beror i h j grad p tromboembolier, bl dninger og leukemisk transformation. En raekke mutationer som driver MPN sygdommene er identificeret, bl. a. JAK2V617F-mutationen som medf rer en deregulering JAK/STAT signalvejen, der bl. a. har betydning for cellers vaekst og overlevelse.

Et tidligere stort registerstudie har vist at patienter med MPNs har en get risiko for neovaskulaer AMD og et pilotstudie har vist get forekomst af intermediaer AMD. Dette nsker vi at unders ge naermere i et st rre studie i dette Ph. d. - projekt. Flere studier har ogs vist at kronisk inflammation spiller en vigtig rolle for b de initiering og udvikling af den maligne celleklon hos MPNs og herfra er en "Human Inflammationsmodel" blevet udviklet. Siden er MPN sygdommene blevet anvendt som "model sygdomme" for en tilsvarende inflammationsmodel for udvikling af Alzheimers sygdom. I dette Ph. d. -projekt vil vi tilsvarende fors ge at unders ge systemisk inflammation i forhold til forekomst af druser. Det vil vi g re ved at sammenligne systemiske immunologiske mark rer som tidligere er unders gt hos patienter med AMD og sammenligne med MPN. Specielt er vi interesseret i systemiske immunologiske forskelle p patienter med MPN og druser (MPNd) og MPN med normale nethinder (MPNn). Denne afhandling best r af to overordnede studier.

I Studie I, unders gte vi forekomsten af retinale forandringer associeret med AMD hos 200 patienter med MPN (artikel I). Studie II, omhandlede immunologiske ligheder ved AMD og MPN, og var opdelt i yderligere tre delstudier hvor vi unders gte hhv. systemiske mark rer for inflammation, aldring og angiogenese (artikel II, III og IV). Vi unders gte mark rerne i fire typer af patienter: nAMD, intermediaer AMD (iAMD), MPNd og MPNn.

Unders gelsen af forskelle mellem MPNd og MPNn, vil g re det muligt at identificere forandringer i immunsystemet som kunne vaere relevante for AMD-patogenesen. Vi vil endvidere sammenholde resultaterne for patienter med MPN med patienter som har iAMD og nAMD.

I studie I (Artikel I) fandt vi at patienter med MPN har en signifikant h jere praevalens af store druser og AMD tidligere i livet sammenlignet med estimater fra tre store befolkningsunders gelser. Vi fandt ogs at forekomst af druser var associeret med h jere neutrofil-lymfocyt ratio, hvilket indikerer