RNF43 p.G659fs 通过 PI3K/AKT/mTOR 信号通路和 HLA-E 上调导致 MSI-high 结直肠癌中 NK 细胞功能障碍
RNF43 p.G659fs leads to natural killer cell dysfunction in MSI-high colorectal cancer through PI3K/AKT/mTOR signaling and HLA-E up-regulation.
CELL INTELLIGENCE · 肿瘤细胞治疗研究
肿瘤细胞治疗研究
工程化 1 型调节性 T 细胞产品的临床前开发与分子特征分析，适用于免疫治疗
英文原题：Pre-clinical development and molecular characterization of an engineered type 1 regulatory T-cell product suitable for immunotherapy.
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Pre-clinical development and molecular characterization of an engineered type 1 regulatory T-cell product suitable for immunotherapy.
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研究概要
这些结果为 cGMP 优化的 CD4 IL-10 细胞产品的临床转化铺平了道路，并揭示了在 CD4 IL-10 细胞临床应用中发挥作用的新分子。
研究思路结论见上方概要
背景
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是许多血液系统疾病的治愈性治疗手段。然而，allo-HSCT常伴随一种严重的副作用：移植物抗宿主病（GVHD）。allo-HSCT的临床应用受到限制，因为当前的免疫抑制方案无法在不损害移植健康免疫细胞所赋予的移植物抗白血病效应（GvL）的情况下充分控制GvHD。为解决这一问题，作者开发了一种工程化的1型调节性T细胞产品，称为CD4 IL-10细胞。CD4 IL-10细胞通过慢病毒转导获得，该转导将人IL10基因导入纯化的多克隆CD4+ T细胞中。CD4 IL-10细胞可能优于标准免疫抑制剂，因为它能够通过持续分泌IL-10来抑制GvHD，并通过靶向杀伤恶性髓系细胞来增强髓系恶性肿瘤中的GvL效应。
方法
在此，作者建立了一个针对CD4 IL-10细胞现行良好生产规范(cGMP)生产的工艺流程。
结果
作者证明，CD4 IL-10细胞产品维持了先前描述的CD4 IL-10细胞的抑制功能和细胞毒性功能。此外，对CD4 IL-10的RNA测序分析发现了新的转录组变化，表明CD4 IL-10细胞主要上调细胞毒性相关基因。这些基因包括四种已在CD8+ T细胞和NK 细胞介导的细胞毒性中描述过作用的分子：CD244、KLRD1、KLRC1和FASLG。最后，研究显示CD4 IL-10细胞上调IL-22，后者介导伤口愈合和组织修复，尤其是在肠道中。
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METHODS
Here the authors established a production process aimed at current Good Manufacturing Practice (cGMP) production for CD4 IL-10 cells.
RESULTS
The authors demonstrated that the CD4 IL-10 cell product maintains the suppressive and cytotoxic functions of previously described CD4 IL-10 cells. In addition, RNA sequencing analysis of CD4 IL-10 identified novel transcriptome changes, indicating that CD4 IL-10 cells primarily upregulate cytotoxicity-related genes. These include four molecules with described roles in CD8 + T and natural killer cell-mediated cytotoxicity: CD244, KLRD1, KLRC1 and FASLG. Finally, it was shown that CD4 IL-10 cells upregulate IL-22, which mediates wound healing and tissue repair, particularly in the gut.
CONCLUSIONS
Collectively, these results pave the way toward clinical translation of the cGMP-optimized CD4 IL-10 cell product and uncover new molecules that have a role in the clinical application of CD4 IL-10 cells.
论文信息
- 作者
- Liu JM、Chen P、Uyeda MJ、Cieniewicz B、Sayitoglu EC、Thomas BC、Sato Y、Bacchetta R
- 第一作者单位
- Division of Stem Cell Transplantation and Regenerative Medicine, Department of Pediatrics, Center for Definitive and Curative Medicine, Stanford School of Medicine, Stanford, California, USA.United States
- 通讯作者单位
- Division of Stem Cell Transplantation and Regenerative Medicine, Department of Pediatrics, Center for Definitive and Curative Medicine, Stanford School of Medicine, Stanford, California, USA; Stanford Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, Stanford School of Medicine, Stanford, California, USA. Electronic address: mg1@stanford.edu.United States
- 文献类型
- 美国 NIH 资助研究 · 非美国政府资助研究 · 美国政府（非公共卫生署）资助研究
- 期刊
- Cytotherapy2021 Nov
- 原文标识
- PubMed 34404616 · DOI 10.1016/j.jcyt.2021.05.010
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