混合活化杀伤（MAK）免疫细胞注射液在晚期恶性实体瘤患者的 I/IIa 期临床研究

✓入选标准

• 年龄≥18，且≤75岁，性别不限；
• 经病理组织学和/或细胞学确诊的不可手术切除的局部晚期、转移性实体瘤（以晚期肝细胞癌为主）患者，且无标准治疗或标准治疗失败，或对标准治疗不耐受（患者因治疗相关不良反应导致停药或无法完成治疗，且可提供客观资料证明）；
• 对于晚期或复发性肝细胞癌患者，需要满足晚期肝癌二线治疗（参考2024中国临床肿瘤学会原发性肝癌诊疗指南）失败，既往接受过至少二线规范系统性治疗后失败或不可耐受的（不耐受的定义详见附录7），且在治疗期间或之后经影像学检查确定为疾病进展的巴塞罗那临床肝癌分期B期或C期（BCLC B/C）或原发性肝癌诊疗指南（2024年版）定义的IIb期（不适合手术切除或TACE治疗者）或IIIa/IIIb期的患者；
• 根据RECIST1.1疗效评价标准，至少有1个可测量或可评价的病灶；
• 对于晚期或复发性肝细胞癌患者，需要满足Child-Pugh肝功能评级：A级与较好的B级（≤7分）；
• ECOG-PS评分0或1分；
• 预计生存期不少于12周；
• 具有充分的器官和骨髓功能，入组前7天内实验室检查值符合下列要求（进行抽取外周血前14天内不允许给予任何血液成分、白蛋白等），具体如下：
• 血常规：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L；单核细胞绝对值与淋巴细胞绝对值总和≥1.5×109/L（在抽取外周血前需满足）；血小板计数（PLT）≥75×109/L；血红蛋白含量（HGB）≥9.0g/dL；
• 肝功能：对于晚期实体瘤患者（不包括原发性肝细胞癌患者），总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，或对于总胆红素>1.5×ULN的受试者，直接胆红素≤ULN；天冬氨酸氨基转氨酶（AST）和丙氨酸氨基转氨酶（ALT）≤2.5×ULN（如伴肝转移，则≤5×ULN）。对于晚期或复发性肝细胞癌患者，TBIL≤3×ULN；ALT和AST≤5×ULN；血清白蛋白≥28g/L；碱性磷酸酶（ALP）≤5×ULN；
• 肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN或肌酐清除率（CCr）≥50mL/min（Cockcroft-Gault公式）；
• 凝血功能：国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN（未接受抗凝治疗）；
• 能够进行正常静脉采集外周血，可建立采集所需的静脉通路，无外周血采集禁忌症；
• 育龄期女性患者入组前14天内血清或尿妊娠结果必须为阴性，且同意在试验期间采取有效的非药物避孕措施者（如避孕套，不带药的宫内节育器等），尽量降低试验期间怀孕可能性；育龄期女性患者或性伴侣为育龄期女性的男性患者，需在整个治疗期及直至给予末次细胞回输后一年内，采取有效的避孕措施；
• 自愿参加临床研究；了解、知情本研究，并签署知情同意书；愿意遵循所有试验程序。

✕排除标准

• 既往接受过肝移植、器官同种移植、异体干细胞移植、基因修饰细胞治疗和肾脏替代治疗的患者；
• 临床可发现的肝性脑病或需要药物治疗的肝性脑病患者；
• 临床发现患有中重度腹水的患者；
• 既往有脑膜转移或中枢神经系统转移病史者；
• 2级以上神经系统病变；
• 既往3个月内出现过门静脉高压导致的食管或胃底静脉曲张出血事件。门静脉高压证据，经研究者评估出血风险高者；
• 既往3个月内发生任何危及生命的出血事件，包括需要输血治疗、手术或局部治疗、持续药物治疗；
• 中风或中枢神经系统出血史；过去6个月内短暂性脑缺血发作（TIA）或可逆性缺血性神经功能缺损（RIND）；
• 不可控制的高血压，经最佳医学治疗后收缩压>140mmHg或舒张压>90mmHg，高血压危象或高血压脑病病史；
• 症状性充血性心力衰竭（纽约心脏病协会分级II-IV级）。症状性或控制不佳的心律失常。心电图ECG检查显示临床显著异常，或男性QTc间期≥450毫秒，女性QTc间期≥470毫秒（连续心电图上束支传导阻滞（BBB）的受试者≥480毫秒）（使用Fridericia法计算）；
• 严重出血倾向或凝血功能障碍，或正在接受溶栓治疗；
• 既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、药物相关肺炎、肺功能严重受损等肺部疾病；
• 活动性乙型肝炎，HBsAg阳性或HBcAb阳性者且HBV DNA≥500 IU/mL或≥2500 copies/mL 或≥正常值上限（ULN），HBV-DNA 升高者须同意接受核苷类抗乙肝病毒治疗才有资格入选；活动性丙型肝炎，抗体阳性且 HCV RNA 检测阳性；
• 活动性肺结核（TB），正在接受抗结核治疗或者首次给药前1年内接受过抗结核治疗者；
• 人体免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性者；或梅毒感染者；
• 处于活动期或临床控制不佳的严重感染；在抽取外周血前4周内有重度感染，包括但不限于因感染、菌血症或重度肺炎并发症而住院治疗；
• 细胞输注前2年内发生过需要全身性治疗（例如使用缓解疾病药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身性免疫疾病。允许使用鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（如关节内注射）。允许使用替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇等）。仅存在自身免疫抗体阳性的患者需根据SRC判断确认是否存在自身免疫性疾病；
• 抽取外周血前的2周内，连续10天使用阿司匹林（>325mg/天）或其它已知可以抑制血小板功能的药物如双嘧达莫或氯吡格雷等；
• 抽取外周血前的4周之内接受过抗肿瘤治疗（对于放疗要求12周），包括化疗、生物治疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗、肝动脉栓塞、TACE、肝动脉灌注、射频消融、冷冻消融或经皮乙醇注射等抗肿瘤治疗；
• 抽取外周血前的2周之内使用过免疫抑制药物进行系统治疗；
• 抽取外周血前的12周内接受过其它干预性临床试验的治疗；
• 抽取外周血前的4周之内或计划在研究期间接受减毒活疫苗；
• 抽取外周血前的4周之内接受过重大的外科手术或者存在严重未愈合的伤口、溃疡或骨折；
• 抽取外周血前的2周内接受过具有抗肿瘤作用的中药，或接受过具有免疫调节作用的药物（包括胸腺肽、干扰素、白介素，为控制胸水或腹水需局部使用的药物除外）；
• 在细胞输注前5年内诊断为其它恶性肿瘤，不包括经过根治的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或经过根治切除的原位癌。
• 已知对于混合活化杀伤（MAK）免疫细胞注射液的任何成分（尤其是青霉素）过敏；
• 妊娠或哺乳期女性患者；
• 可能会导致以下结果的其它急性或慢性疾病、精神疾病或实验室检测值异常：增加研究参与或研究药物给药的相关风险，或者干扰研究结果的解读，而且根据研究者的判断将患者列为不符合参加本研究的资格。