CELL INTELLIGENCE · 肿瘤细胞治疗研究

✓入选标准

• 自愿签署知情同意书，签名并注明日期;
• 男性或女性，年龄为18-75周岁（含18周岁及75周岁）;
• 筛选期可提供肿瘤组织蜡块或病理活检切片白片；或鼓励在筛选期进行肿瘤组织活检取材检测；或经研究者评估认可的其他三级甲等以上医院病理检测报告；
• 淋巴瘤按照Lugano 2014标准至少存在一个可测量病灶，即根据CT横断面影像淋巴结病灶长径＞15mm，或结外病灶长径＞10mm，同时FDG-PET检查呈阳性;
• 经组织学证实的复发/难治性B细胞淋巴瘤，包括：惰性淋巴瘤（iNHL），含滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）；侵袭性B细胞淋巴瘤，含弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、转化型滤泡性淋巴瘤（TFL）以及富T淋巴细胞的大B细胞淋巴瘤（TCRBCL）；（复发定义为肿瘤在最近一次治疗达完全缓解后在原发部位或其它部位出现新病灶。难治定义为符合以下一项或多项：对一线治疗无反应（原发性难治性疾病）；排除一线治疗化疗不耐受的受试者；对二线及以上线数治疗无缓解；自体造血干细胞移植（ASCT）后难治）;
• 已经使用过蒽环类药物和利妥昔单抗（或其他CD20靶向药）治疗，并且已经接受过至少两线充分的系统性治疗（包括自体造血干细胞移植）后最佳疗效为疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）；末线治疗（2线及以上）中/后再次PD，或至少2周期末线治疗的最佳疗效为SD，惰性B-NHL转化的LBCL应当从诊断LBCL起满足二线治疗的要求；注：如果受试者既往参加过临床研究，需与申办方讨论后决定是否可以作为一个治疗线数；受试者可接受多种治疗方案为一线治疗，除疾病本身因素（如不耐受、经济问题）外而更换方案仍被视为一线治疗；
• 预计生存期＞3个月;
• 美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分≤1分;
• 重要脏器功能满足：
• 心脏超声提示心脏射血分数≥50%，未检出具有临床意义的心包积液，未检出具有临床意义的胸腔积液；
• 足够的肺功能，根据不良事件通用术语标准（CTCAE）定义为≤1级呼吸困难且非吸氧状态的血氧饱和度>91%；
• ALT和AST≤2.5倍正常值上限（ULN），总胆红≤1.5倍正常值 上限（ULN）（合并有Gilbert综合征者：总血清胆红素≤3倍ULN且直接胆红素≤1.5倍ULN）；
• 血红蛋白（Hgb）≥80g/L；
• 白细胞计数≥2×109/L；
• 淋巴细胞绝对值（ALC）≥0.8×109/L；
• 中性粒细胞绝对数（NEUT#）≥1×109/L；
• 血小板计数（PLT）≥50×109/L；
• 血清肌酐（Scr）≤1.5倍ULN，或者肌酐清除率≥60 mL/min （Cockcroft and Gault公式）；
• 国际标准化比率（INR）≤1.5倍ULN，且活化部分凝血酶原时间（APTT）≤1.5倍ULN；
• 既往接受过CD19靶向治疗的受试者，必须活检证实淋巴瘤病灶仍表达CD19；
• 有生育能力的男性，确保性伴侣能有效避孕；有生育能力的女性，使用有效避孕措施，并同意在输注后1年内使用这些避孕措施。具体详见本方案附件 3 避孕措施、育龄女性的定义和避孕要求；
• 具有与医护人员正常交流的能力并遵守医院有关管理规定;
• 受试者自愿签署知情同意书，愿意并且能够遵守所有的试验要求。

✕排除标准

• 小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL），慢性淋巴细胞白血病发生里克特转化的大B细胞淋巴瘤；
• 有脑膜转移或有症状的中枢神经系统（CNS）转移者（有CNS症状的患者必须进行腰穿检查以排除CNS淋巴瘤）；
• 既往或筛选时有临床意义的CNS疾病，例如癫痫、癫痫性发作、脑血管缺血/出血、瘫痪、失语、中风、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、脑器质性综合征、精神疾病或任何伴累及中枢神经系统的自身免疫性疾病；
• 在单采前和回输前的指定时间内使用以下任何药物或治疗方法者：
• 单采前7天内或回输前72小时内接受治疗剂量的皮质类固醇（定义为泼尼松或等效物＞20mg/天）。允许生理替代（如强的松＜10 mg/d或当量）、局部和吸入类固醇；
• 在单采前6个月内使用过阿仑单抗；
• 在单采前3个月内使用过克拉屈滨或氟达拉滨；
• 在单采前2周内使用过淋巴细胞毒性化疗（除克拉屈滨或氟达拉滨），或在单采前7天内使用过非淋巴细胞毒性的细胞毒性化疗药物，以上药物已超过3个半衰期者除外；
• 在单采前7天内使用过抗CD20单克隆抗体；
• 单采前4天内使用过BCL-2抑制剂（如：维奈克拉）；
• 在单采前2天内使用过PI3Kδ激酶抑制剂（如：艾代拉里斯）；
• 在单采前6周内接受过放疗：包括大骨髓区，如胸骨或骨盆。受试者放疗部位病情进展，或其它未照射部位存在PET阳性病灶，才有资格入组。若其它未照射部位存在PET阳性病灶，允许在白细胞分离前2周，对单一病灶进行放疗；
• 回输前2周内接受化疗者（方案规定的预处理化疗除外）；
• 在单采前和回输前4周内进行过免疫抑制治疗（清淋预处理化疗除外）例如，钙调神经磷酸酶抑制剂、甲氨蝶呤或其他化疗药物、麦考酚酯、雷帕霉素、沙利度胺、如抗肿瘤坏死因子[TNF]、抗IL-6或抗IL-6R；
• 在回输前6周或药物的5个半衰期（以较短者为准）内使用全身免疫增强剂（包括但不限于干扰素和 IL-2）或免疫检查点抑制剂（例如伊匹木单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、OX40 激动剂、4-1BB 激动剂等）；
• 在计划开始预处理方案前≤6周内接种过活疫苗；
• 筛选前4周内接受过重大手术，经研究者评估不适合入组者；
• 单采细胞数量低于5×108 PBMC；
• 曾用过CAR-T 细胞治疗（如CD19基因修饰的自体T细胞免疫治疗）或签署知情同意书前3个月内参加过其他药物临床试验；
• 过去两年内因自身免疫性疾病（如克罗恩病、类风湿性关节炎、系统性狼疮）导致终末器官损伤或需要免疫抑制治疗的活动性自身免疫性疾病；
• 患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史，或曾经异基因造血干细胞移植；
• 筛选时乙肝表面抗原（HBsAg）和/或乙肝e抗原（HBeAg）阳性，乙肝e抗体（HBe-Ab）和/或乙肝核心抗体（HBc-Ab）阳性合并乙型肝炎病毒DNA拷贝数增加；或丙肝抗体（HCV-Ab）阳性，且丙肝病毒核糖核酸（HCV-RNA）> 正常值上限；或艾滋病病毒抗体或梅毒抗体阳性；EBV-DNA、CMV-DNA拷贝数大于可测量下限；
• 筛选前14天内存在不能控制的感染或要求静脉治疗；有麻疹、水痘等活动性感染性、传染性疾病者，或签署知情同意书前1年内有活动性结核感染病史；或筛选期及回输前发生原因不明发热> 38.5 °C（经研究者判断，受试者因肿瘤产生的发热可以入组）；
• 或既往存在间质性肺病或非感染性肺炎史的患者（放射疗法引起的除外）；
• 签署知情同意书前治疗相关的具有临床意义的不良事件还未恢复至基线或≤1级（脱发除外）；
• 签署知情同意书前3个月内受试者存在活动性深静脉栓塞（DVT） （癌栓或血栓）或肺动脉栓塞（PE）或正在进行针对活动性深静脉血栓（DVT）或肺动脉栓塞（PE）的抗凝治疗（预防性治疗除外）；
• 筛选时心脏符合以下任何一种情况者：经规范治疗仍未得到控制的持续高血压（收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg）或肺动脉高压QTc间期男性≥450 ms、女性≥470 ms（QTc间期以Fridericia公式计算），纽约心脏协会（NYHA）心功能分级III级或IV级，筛选前12个月内接受过心脏血管成形术或支架置入术、心肌梗塞、不稳定型心绞痛、或筛选时淋巴瘤累及心房或心室者、其他有临床意义的心脏病；
• 既往≥2年曾患有尚未完全缓解的恶性肿瘤或既往2年内曾患有其他恶性肿瘤病史。不包括：研究前任何时间的已经治愈的皮肤基底或鳞状细胞癌和宫颈原位癌的患者；
• 筛选时存在因淋巴瘤瘤体阻塞或压迫导致的需要紧急处理的临床急症（如肠梗阻或血管压迫等）者；
• 存在任何留置管或引流管（如经皮肾造口管、留置Foley导管、胆道引流管或胸膜/腹膜/心包导管）；允许使用专用中心静脉导管，如Port-a-Cath或Hickman导管；
• 由于正在发生或即将发生的肿瘤紧急情况（如肿瘤肿块效应、肿瘤溶解综合征），预计或可能需要在6周内进行紧急治疗；
• 筛选时存在活动性出血者；
• 已知或疑似对药物或其中任一成分过敏者；
• 已怀孕或哺乳者，或在治疗期间或治疗结束后1年内计划妊娠者或伴侣在其细胞回输后1年内计划妊娠的男性受试者；
• 有酗酒、吸毒史者；
• 因精神原因依从性差或不能依从者；
• 其它研究者认为不适合参加试验的情况。