CELL INTELLIGENCE · 肿瘤细胞治疗研究

✓入选标准

• 18周岁≤受试者＜75周岁，性别不限；
• 受试者自愿参加研究，本人或其法定监护人签署知情同意书（ICF）；
• 根据《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）》诊断标准，明确诊断患有多发性骨髓瘤的患者；
• 当前无造血干细胞移植治疗指征的患者；
• 满足复发性或难治性多发性骨髓瘤定义标准。接受过至少3线抗多发性骨髓瘤治疗（至少包含一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂、CD38单抗治疗）后失败的患者，每线治疗有至少2个完整治疗周期，除非对该治疗的最佳缓解状况记录为疾病进展；在接受末次治疗期间或之后12个月内，必须有疾病进展记录；
• 仅剂量扩展阶段适用：经流式细胞术检测，骨髓样本中浆细胞膜BCMA表达阳性≥50%；
• 患者有一个或多个可测量的多发性骨髓瘤病灶，包括以下任一条：
• 血清M蛋白≥1 g/dL（10 g/L）；
• 尿M蛋白≥200 mg/24 h；
• 血清游离轻链（sFLC）检测：sFLC比值（κ/λ）异常且受累FLC≥100 mg/L；
• 骨髓细胞学或流式细胞检测骨髓浆细胞（原始幼稚或者单克隆浆细胞）比例≥5%。
• 受试者必须有适当的器官功能，符合下列所有检查结果：
• 血清总胆红素≤1.5倍正常值上限（ULN）；
• 血清谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）≤2.5×ULN（对于多发性骨髓瘤肝脏浸润患者，血清ALT或AST≤5×ULN即可）；
• 肌酐清除率（CrCl）（Cockcroft-Gault公式）≥40 mL/min；
• 凝血酶原时间≤1.5×ULN、活化部分凝血酶原时间（APTT）＜1.5×ULN、国际标准化比值（INR）＜1.5×ULN；
• 血红蛋白（HGB）≥60 g/L（筛选期实验室检查前7天内未接受过红细胞或重组人促红细胞生成素输注）；
• 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×10^9/L（筛选期实验室检查前7天内未接受过粒细胞集落刺激因子[G-CSF]等生长因子）支持治疗；
• 淋巴细胞计数（ALC）≥0.3×10^9/L；
• 血小板计数（PLT）≥50×10^9/L（筛选期实验室检查前7天内未接受血小板输注）；
• 左室射血分数（LVEF）≥45%；
• 血钠≥125 mmol/L；
• 血钾≥3.5 mmol/L（允许补钾支持）；
• 血氧饱和度≥92%（未吸氧条件下）；
• 受试者无外周血单个核细胞采集禁忌症（如：红细胞压积＜25%、血小板＜50×10^9/L时）；
• ECOG评分为0-2分；
• 预计生存期≥12周；
• 育龄期女性受试者在细胞治疗前7天内的血妊娠试验需为阴性，且不在哺乳期内，并且需在整个研究过程中或CAR-T 细胞输注后两年内（以后发生的情况为准）采取充分有效的避孕措施或禁欲，此外，必须同意在此期间不会捐献卵子；男性受试者在整个研究过程中或CAR-T 细胞输注后两年内（以后发生的情况为准），均需采取充分有效的避孕措施或禁欲。此外，男性受试者必须同意在此期间不会捐献精子。

✕排除标准

• 对环磷酰胺、氟达拉滨或细胞产品中任何一种成分有过敏史；
• 严重心脑血管疾病，包括但不限于签署ICF前6个月内有：
• 心肌梗死、心脏血管成形术或支架植入术；
• 不稳定型心绞痛、脑血管意外或短暂性脑缺血；
• 严重心律失常；
• 严重非缺血性心肌病病史；
• 充血性心力衰竭（纽约心脏学会[NYHA] III级或IV级）；
• 需要机械维持（如心脏起搏器）的其他心脏疾病；
• 高血压且经两种或两种以上降压药治疗无法下降到以下范围内（收缩压＜160 mmHg，舒张压＜90 mmHg）；
• 低血压且经过治疗后仍低于正常范围（收缩压＜90 mmHg或舒张压＜60 mmHg）；
• 患有严重的伴随情况或疾病，研究者认为会使受试者处于不适当的风险或干扰研究，包括但不限于已知患有慢性阻塞性肺病（COPD）且1秒用力呼气量（FEV1）＜50%的预计正常值，已知中度或重度持续性哮喘，或过去2年内有哮喘病史，或目前有任何分类的不受控制的哮喘（需注意，目前病情可控的间歇性哮喘或可控的轻度持续性哮喘的受试者允许参与本研究），需要吸氧才能维持充分的血氧饱和度；
• 有异基因造血干细胞移植病史，或在签署ICF前12周内接受过自体造血干细胞移植（ASCT）；
• 有中枢神经系统（CNS）受累或有CNS受累症状（包括颅神经病变和大范围病变或脊髓压迫）或有CNS转移；
• 签署ICF前6个月内发生脑卒中或惊厥发作；
• 既往患有浆细胞白血病；
• 存在髓外病灶的多发性骨髓瘤；
• 既往或筛选期检查提示合并淀粉样变性；
• 既往病理检查提示伴有T细胞起源的恶性肿瘤细胞；
• 有自身免疫性疾病、免疫缺陷或其它需要免疫抑制剂治疗的疾病；
• 签署ICF前5年内，患有多发性骨髓瘤以外的恶性肿瘤，除了充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌、根治术后的局部前列腺癌、根治术后的乳腺导管原位癌；
• 存在未控制的活动性感染。注：入组前72小时内若无活动性感染证据，持续使用预防性抗生素、抗真菌药物或抗病毒药物的受试者是允许的；
• 经研究者判断为不稳定的系统性疾病：包括但不限于需要药物治疗的严重肝脏、肾脏、呼吸系统疾病或代谢性疾病；
• 存在以下任一情况：乙肝表面抗原（HBsAg）阳性或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性且外周血乙型肝炎病毒（HBV）DNA检测值≥1×10^3 copies/mL；丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且外周血丙型肝炎病毒（HCV）RNA阳性；人体免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性；梅毒检测阳性；
• 单采前1周内，应用超过5 mg/d的强的松（或等量的其他皮质类固醇激素）；
• 使用过任何CAR-T 细胞产品或其他遗传修饰的T细胞疗法；
• 既往接受过针对BCMA靶点的抗肿瘤治疗，包括但不限于抗体、ADC或者CAR-T 等；
• 签署ICF前4周内，有活疫苗接种史（包括减毒活疫苗）；
• 因既往治疗导致的任何非血液学毒性不能恢复到≤1级或基线，不包括脱发、2级神经病变和其他研究者判断无安全性风险的2级非血液学毒性；
• 入组前4周内存在需要治疗的≥2级的急性移植物抗宿主病（GVHD）（Glucksberg标准）或广泛性慢性GVHD（西雅图标准），或经研究者判断可能需要在试验期间接受抗GVHD治疗者；
• 签署ICF前1年内有酗酒（每周饮用超过28单位的酒精[1单位=285 mL啤酒或45 mL酒精含量≥40%的烈酒或150 mL葡萄酒]）、吸毒或需要药物干预的精神疾病史，经研究者判断可能影响安全性评价或影响受试者依从性；
• 在单采前，既往接受过以下任一抗肿瘤治疗：
• 4周内或至少5个半衰期内（以更长时间为准）接受过靶向疗法、表观遗传治疗或试验性药物治疗；
• 21天内或至少5个半衰期内（以更长时间为准）使用单克隆抗体治疗多发性骨髓瘤；
• 14天内或至少5个半衰期内（以更长时间为准）接受细胞毒性或蛋白酶体抑制剂治疗或放疗；
• 7天内或至少5个半衰期内（以更长时间为准）接受免疫调节剂治疗；
• 单个核细胞采集前3个月内参加过其他临床试验并使用了试验药物。
• 其它研究者认为不适合参加本项研究的情况。