Michel Sadelain：CAR 结构为什么变成今天这样

第一代 CAR 的局限

最早的 CAR 已经具备一个很漂亮的逻辑：外部用抗体样结构识别抗原，内部用 CD3ζ 等信号激活 T 细胞。体外实验可以杀伤肿瘤，但临床持续性和扩增不足。

问题在于，真正的 T 细胞激活并不是只有一个“开关”。自然免疫突触还需要共刺激信号。第一代 CAR 只复制了部分生物学。

1998：CD28 共刺激

MSK 的历史时间轴记录，1998 年 Sadelain 团队展示，把 CD28 共刺激分子引入工程 T 细胞，可以让这些细胞获得更好的持续性和活性。

这个变化后来形成第二代 CAR 的核心结构：抗原识别域 + CD3ζ 激活域 + 一个共刺激域。今天商业化 CAR-T 主要使用 CD28 或 4-1BB 作为共刺激。

信号与细胞命运

CD28 和 4-1BB 不只是“让 CAR 更强”。它们会改变代谢状态、扩增速度、细胞记忆、持久性和细胞因子产生方式。

因此 CAR 设计逐渐从“有没有信号”升级成“希望这群 T 细胞以什么方式工作”。这也是细胞治疗与传统抗体最大的不同：药物本身是活的。

2002：第二代 CAR

MSK 记录显示，2002 年团队构建的第二代 CAR-T 在实验体系中表现出更好的生存、扩增和肿瘤杀伤能力。

随后不同学术团队把第二代 CAR 带入 CD19 等靶点的临床开发，最终形成今天获批产品的基本架构。

MSK 与 Juno

Sadelain 也是 Juno 的联合创始科学家之一。Juno 把 MSK、Fred Hutch 和 Seattle Children’s 的细胞治疗资产装进同一家公司，本身就是学术创新工业化的一次大型实验。

2003—2009：从受体到制造

MSK 时间轴记录，2003 年团队将 CD19 受体策略推进到动物研究；2009 年，由 Isabelle Rivière 等人推动的临床级细胞制造协议又成为进入患者研究的重要一步。 [1]

一个受体能够在实验中发挥作用，并不自动意味着医院可以给患者使用。制造协议把基因转移、细胞处理及质量管理变成可重复流程，是结构创新走向临床的中间层。

2024：加入 Columbia

哥伦比亚大学于 2024 年 9 月 30 日公布 Sadelain 从 MSK 加入 Columbia，并担任 Columbia Initiative in Cell Engineering and Therapy 的创始主任。MSK 应保留为关键历史机构，当前机构则需要更新为 Columbia。 [3]

人物史既要追踪早期成果，也应区分“成果发生在哪里”与“研究者现在在哪里”。后续团队和研究方向可以继续改变，早期成果的机构归属并不会因此消失。

结构与临床证据

比较 CD28 与 4-1BB 时，受体结构只是变量之一。细胞组成、培养条件、疾病类型和患者状态也不同，不能通过两个商品的结果反推某一个结构域在所有场景下更好。

结构工程真正留下的通用问题，是如何同时设计识别、信号强度、持续性与安全控制。新的逻辑门或可调节受体，也需要把分子设计重新带回人体证据。